Блог

Jul 27, 2023

TDP

Молекулярная нейродегенерация, том 18, номер статьи: 57 (2023) Цитировать эту статью 1281 Доступ 26 Подробности об альтметрических метриках Обозначены включения ДНК-связывающего белка TAR 43 кДа (TDP-43)

Молекулярная нейродегенерация, том 18, Номер статьи: 57 (2023) Цитировать эту статью

1281 Доступов

26 Альтметрика

Подробности о метриках

Включения ДНК-связывающего белка TAR 43 кДа (TDP-43) были названы возрастной энцефалопатией TDP-43 с преобладанием лимбической системы (LATE), с сопутствующей болезнью Альцгеймера (БА) или без нее. Примерно в 30–70% случаев БА наблюдается протеинопатия TDP-43 (AD-TDP) и более выраженная тяжесть заболевания по сравнению с пациентами с АД без патологии TDP-43. Однако остается неясным, в какой степени дисфункция TDP-43 участвует в патогенезе AD.

Чтобы выяснить, является ли дисфункция TDP-43 характерной особенностью случаев AD-TDP, мы оценили, существуют ли неконсервативные загадочные экзоны, которые служат маркером дисфункции TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) и лобно-височной долевой дегенерации (FTLD-). TDP), накапливаются в мозгу AD-TDP. Мы оценили группу из 192 посмертных образцов мозга из трех различных областей мозга: миндалевидного тела, гиппокампа и лобной коры. После экстракции РНК и белка были проведены qRT-PCR и иммуноанализы для количественной оценки накопления загадочных мишеней РНК и фосфорилированной патологии TDP-43 соответственно.

Мы обнаружили накопление неправильно сплайсированных криптических или скиптических РНК STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B и SYT7 в миндалевидном теле и гиппокампе случаев AD-TDP. Топографическое распределение накопления криптической РНК имитировало распределение фосфорилированного TDP-43, независимо от классификации подтипа TDP-43. Кроме того, загадочные РНК эффективно отличали случаи AD-TDP от контрольной группы.

В целом, наши результаты показывают, что загадочные РНК могут представлять собой интригующую новую терапевтическую и диагностическую мишень при AD, и что методы, направленные на обнаружение и измерение этих видов в биожидкостях пациентов, могут использоваться в качестве надежного инструмента для оценки патологии TDP-43 при AD. Наша работа также повышает вероятность того, что дисфункция TDP-43 и связанные с ней изменения в скрытом сплайсинге могут представлять собой общий молекулярный механизм, общий для AD-TDP и FTLD-TDP.

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной деменции во всем мире, демонстрируя незаметное начало с постепенным прогрессированием потери памяти и снижением когнитивных функций. Нейропатологические механизмы БА связаны с нарушениями белков β-амилоида и тау, которые агрегируют в нейритных бляшках и нейрофибриллярных клубках (НФТ) соответственно [1]. Примерно 30–70% пациентов с АД также страдают протеинопатией ДНК-связывающего белка TAR 43 кДа (TDP-43) [2,3,4,5,6,7,8]. Фактически, патология TDP-43 может быть обнаружена в стареющем мозге, которая была названа возрастной энцефалопатией TDP-43 с преобладанием лимбической системы (LATE), и может сопровождаться нейропатологическими изменениями при AD [9,10,11]. TDP-43 представляет собой РНК-связывающий белок, тесно связанный с большинством случаев бокового амиотрофического склероза (БАС) и около 50% случаев лобно-височной долевой дегенерации (FTLD-TDP) [12, 13]. Случаи БА с протеинопатией TDP-43 (AD-TDP) характеризуются большей тяжестью заболевания, характеризующейся худшей памятью и большей атрофией гиппокампа, по сравнению с пациентами с БА без патологии TDP-43 [14,15,16]. В настоящее время отсутствует понимание механизмов, лежащих в основе нейродегенерации, связанной с TDP-43, в патогенезе БА.

TDP-43 представляет собой ядерный белок, играющий роль в поддержании гомеостаза РНК [17,18,19]. При протеинопатиях TDP-43 TDP-43 становится нерастворимым и либо агрегирует в ядре, либо неправильно локализуется в цитоплазме и образует там включения, что в конечном итоге приводит к потере его ядерной функции [12, 13, 20]. Молекулярная картина отложения TDP-43 была использована для установления схемы стадий AD-TDP [21,22,23]: на первых стадиях поражается миндалевидное тело с последующим прогрессированием в области гиппокампа. В наиболее тяжелых и запущенных случаях включения TDP-43 можно обнаружить и в лобной коре. Напротив, в случаях FTLD-TDP положительные включения TDP-43 первоначально обнаруживаются в миндалевидном теле, но прогрессируют через медиальную лобную кору, гиппокамп и, на более поздних стадиях, распространяются на моторную кору, спинной мозг и затылочную долю [24]. . Кроме того, отложение гистопатологических образцов TDP-43 неоднородно и использовалось для классификации случаев TDP-43 на различные подтипы. Примерно в 54% случаев AD-TDP включения TDP-43 напоминают агрегаты, описанные в случаях FTLD-TDP типа A, которые характеризуются нейрональными цитоплазматическими и внутриядерными включениями, дистрофическими нейритами и более широко распространены (AD-TDP типа α ) [25, 26]. В оставшихся 46% случаев AD-TDP включения TDP-43 сопровождаются TDP-43, связанным с NFT, который получил название AD-TDP типа β [25, 26]. Тем не менее, хотя AD-TDP и FTLD-TDP классифицируются по разным нейропатологическим и клиническим проявлениям, дисфункция TDP-43 при обоих заболеваниях предполагает, что они имеют общий молекулярный механизм.